בשנת 1948 מונה למנכ"ל הראשון של משרד הביטחון. בתקופה זו החליף את שמו משקולניק לאשכול.
בתפקידו פעל לארגון המשרד ולעידוד התעשיות הבטחוניות בעת אירועי מלחמת העצמאות.
כיהן כחבר הנהלת הסוכנות היהודית, מונה לגזברה בשנים 1949-1951 וכיהן כראש מחלקת ההתיישבות בסוכנות בשנים 1948-1963. בתפקידו זה פעל להקמת מאות יישובים חדשים לאחר קום המדינה.
בשנים 1951-1952 כיהן כשר החקלאות.
בשנת 1952 מונה לשר האוצר וכיהן בתפקיד זה כ-11 שנה. בכהונתו פעל רבות לפיתוח הכלכלה הישראלית ושיקומה לאחר תקופת הצנע, קליטת העלייה ההמונית וההוצאות המרובות על ביטחון.