עם ממלכת מקדון ירש אלכסנר אוייבים מחוץ ומבית. אביו לא הספיק להנהיג סדרי שלטון בממלכה או לגבור על הפרסים, בהם נלחם בראש הצבא היווני המאוחד. פרס היתה אוייבת מסורתית של יוון, ויוונים רבים היו כפופים עדיין לשלטונה. עבור אלכסנדר היתה מלחמה זו הזדמנות לכיבושים ותהילה.
מלחמותיו הראשונות של המלך אלכסנדר נועדו להבטיח גבולותיה של מקדון. הוא פנה לצפון-מזרח, עבר את הדנובה לחדר לאיליריה, אך בעודו עסוק במערכה זו, מרדה בו העיר תבאי. בשנת 335 לפנה"ס כבש אלכסנדר את תבאי המורדת ומכר את תושביה (כ-30,000 איש) לעבדות. נראה שלימים התחרט אלכסנדר על המעשה, וביטוי לכך ניתן לראות ביחסו הסלחני כלפי פליטי תבאי.
ב-334 לפנה"ס זכה אלכסנדר בניצחון הראשון על הצבא הפרסי בקרב על נהר גרניקוס שבפריגיה. הניצחון הביא לשחרור הערים היווניות האיוניות, אשר היו נתונות למרות פרסית במשך מאות בשנים. אלכסנדר המשיך בכיבוש כל ערי אסיה הקטנה.
ב-333 לפנה"ס ניצח את הפרסים בסוריה ואת בנות משפחתו של מלך פרס לקח כשבויות. לאחר מכן נפלה דמשק לידי אלכסנדר והוא המשיך בדרכו לכיבוש ערי החוף הסוריות. לאחר כיבוש סוריה שלח אלכסנדר שליח ליהודים בארץ ישראל בדרישה שיכנעו לו. היהודים נכנעו ומוקדון פלש לישראל, כבש את עזה והציב מושל מוקדוני בשומרון. יחסו לנתיניו בארץ נודע כטוב, והוא הבטיח ליהודים חופש דת.
בשנת 332 לפנה"ס כבש את מצרים בקלות וייסד בה את אלכסנדריה.
ב-331 לפנה"ס ניצח שוב את הפרסים בגוגמלה, ולבסוף כבש את פרס כולה.
אך יחסו הנוח לפרסים העלה חמתם של הקצינים הותיקים, ואלכסנדר נאלץ להוציא אחדים מהם להורג.
בשנת 327 לפנה"ס ביקש אלכסנדר לכבוש את הודו ולהגיע לאוקיינוס, אך לאחר מסע ארוך מזרחה, נאלץ אלכסנדר, ב-325 לפנה"ס להיענות לדרישות צבאו ולסגת.
עם שובו ב-324 לפנה"ס, החל מתמסר לבדיקת סדרי השלטון באימפריה.
הוא ביקר במרכזי תרבות ברחבי הממלכה ויסד מפעלים כלכליים.
באותה שנה נישא לבתו של דריוש - המלך הפרסי המנוח ואף דרש מחייליו לשאת גם הם נשים פרסיות.