יחסו האוהד של מוקדון לפרסים המשיך להוות אבן נגף ביחסיו עם צבאו המוקדוני. בה בעת הורעו גם היחסים עם מדינות יוון נוכח פגיעתו באוטונומיה של הפולייס היווניות.
בקיץ 323 לפנה"ס, בעת ששהה בבל, חלה אלכסנדר במחלת הקדחת ושבוע לאחר מכן נפטר. לאחר מותו חולקה האמפריה בין שריו.