קרלוס סנטנה נולד בכפר "אוטלן" במקסיקו. אביו, חוזה, שהיה כנר החל ללמד אותו מוסיקה כבר מגיל חמש. כשרק היה בן שמונה החל לנגן בגיטרה ולהקשיב לאמנים כמו BB king. בשנות העשרה המוקדמות כבר ניגן סנטנה בכמה להקות מועדונים בטיחואנה. ב-1961 הוא עובר לסאן פרנסיסקו, שפורחת מוסיקאלית באותה תקופה. ב1966 הוא מקים את סנטנה שכוללת, מלבד קרלוס את גרג רולי (שירה וקלידים), דייב בראון (בס), שייק שריב (תופים) וארמאנדו פרצה, מייק קרבלו וחוסה אראס (קלי נקישה).