בשנת 1941 התגייס קנדי לחיל הים האמריקאי. הוא השתחרר ב- 1943 לאחר שנפצע עמוד שדרתו במהלך התקפה יפנית. על תפקידו בחילוץ הפצועים הוענק לו אות הצטיינות.
לאחר שחרורו עבד כעיתונאי בסוכנות הידיעות "אינטרנשיונל ניוז סרוויס".
בשנת 1946 נבחר כמועמד דמוקרטי לקונגרס וב-1952 גבר, ברוב של 70,000 קולות, על המועמד הנרי קאבוט לודג' במירוץ לסנאט.
ב- 12 בספטמבר 1953 נשא לאישה את ז'קלין לי בובייה.
ב- 1957 נולדה בתם הראשונה של ג'ון וז'קלין קנדי, קרולין.
בועידת המפלגה הדמוקרטית ב- 13 ביולי 1960, נבחר קנדי למועמד הדמוקרטי לנשיאות. קנדי מינה את לינדון ב. ג'ונסון, סנאטור מטקסס, לסגנו.
ב- 8 בנובמבר גבר קנדי על המועמד ריצ'רד ניקסון, והפך לנשיאה הקתולי הראשון של ארה"ב.
זמן קצר לאחר שנבחר לנשיא, נולד לקנדי בנו - ג'ון קנדי ג'וניור, אשר עתיד לההרג בתאונת מטוס ב- 16 ביולי 1999.