ב"מסה על שכל האדם", יצירתו האפיסטמולוגית העיקרית, מנסה לוק לבחון את גבולות ההכרה האנושית. לוק עסק בסוגיות אפיסטמיות ומטאפיזיות חשובות ובהן: מקורות הידיעה וגבולותיה, תיקוף ההתנסות, בעיית הזהות העצמית ועוד.
בניגד לדקארט הרציונליסט, אשר האמין כי ה"אידיאות" (מושגים, רעיונות) טבועות מלידה, טען לוק כי האדם נולד "Tabula Rasa" - לוח חלק, וכל ידיעותיו, מקורן בהתנסות החושית או הרפלקסיבית.
לוק האמין כי קליטת המושאים הינה פאסיבית - אנו, בני האדם, עשויים אמנם לקלוט איכויות אשר אינן נמצאות בעצם כשלעצמו, אולם אין לנו יד ביצירת העולם סביבנו, הוא קיים כשלעצמו, ואינו מותנה בהכרתנו אותו.
מן האמפיריציזם הלוקיאני קל להסיק את הליברליזם המקבל ביטויו בהגותו הפוליטית של לוק; שכן, כפי שבני האדם נולדים כלוח חלק, הרי שהם שווים בלידתם.