בנו בכורו של קיסר, אוקטביוס (לימים אוגוסטוס, קיסר רומא), היה צעיר מכדי לרשת את אביו, וכך, ב- 42 לפנה"ס ניתנו סמכויותיו של קיסר למרקוס אנטוניוס.
הלה, זימן אליו את קליאופטרה, ובשנת 41 לפנה"ס נפגשו השניים בתארסוס, באסיה הקטנה.
אנטוניוס הוקסם על-ידי המלכה בת ה- 28, וחזר עמה לאלכסנדריה, בעודו מותיר אחריו את אישתו פולביה (Fulvia).
את החורף שבין 40-41 לפנה"ס בילה אנטוניוס באלכסנדריה עם פילגשו, אשר ילדה לו תאומים (הליוס וקליאופטרה סלנה) ושידלה אותו להוציא להורג את אחותה ארסינואה.
תם החורף ואנטוניוס שב לאיטליה, שם נישא לבתו של קיסר ואחותו של אוקטבינוס, אוקטביה.
אולם ב- 37 לפנה"ס במהלך ביקורו בסוריה, פגש שנית אנטוניוס את קליאופטרה, ומאותה עת שהה עמה באלכסנדריה (מאוקטביה התגרש רק ב- 32 לפנה"ס).
קסמה של קליאופטרה הוא שכבש לה חלקים מלבנון, פיניקיה, קיליקיה וקירנאיקה, איזורים אשר היו חלק מן האימפריה הרומית.
בנוסף העניק לה אנטוניוס את עזה ויריחו, אשר היו תחת שלטונו של הורדוס.
לפי עדותו של יוספוס פלאביוס, קליאופטרה ניסתה לפתות את הורדוס, מתוך כוונה להשיג לה שטחים נרחבים יותר ביהודה, אולם הוא מיאן להיענות לחיזוריה, ואף שקל להוציאה להורג.
בשנת 36 לפנה"ס הרתה שנית לאנטוניוס.