גווארה, חדור להט מהפכני, גוייס על ידי האחים הקובנים הגולים פידל וראול קסטרו, כרופא צמוד לאנשי יחידת "ה- 26 ביולי" (על שם נסיון הפיכה שהנהיגו ב- 1953). תכליתה של היחידה הייתה הפלת הרודן הקובני פלוגנציו בטיסטה (Flugencio Batista), אשר תפס את שלטון קובה ביוני 1952.
בהזדמנות זו ניתן לו הכינוי "צ'ה" יהווה לימים את סימן ההיכר של המהפכן הארגנטינאי. הכינוי מקורו בהבעה תחילית ארגנטינאית בה נוהג היה גווארה לפנות אל ידידיו המהפכניים.
ב- 2 בדצמבר 1956 פלשו חברי הקבוצה וקסטרו בראשם, לדרום קובה. אולם אנשי בטיסטה, אשר השתילו סוכן בקבוצתו של קסטרו, ארבו להם, וקסטרו נאלץ לסגת עם קומץ ניצולי ההתקפה. גווארה נפצע ומצא מקלט עם ידידיו בהרי סיירה מאסטרה (Sierra Maestra).
מהרי הסיירה המשיכו אנשי "ה- 26 ביולי" לחתור נגד משטר בטיסטה. מחאתם קיבלה ביטוייה בעיקר בתעמולה נמרצת והתקפות מזדמנות.
עד כה לא זכו נסיונות ההפיכה הקובנים לתמיכה רחבה; בטיסטה נתפס בקובה באותה עת כ"רע במיעוטו", והצלחת קדנציית הנשיאות שלו בין השנים 1933-1934, איפשרה לו לשלוט כעת, כמעט ללא עוררין.
אך עם הסלמת האמצעים הטוטליטריים וביטול הזכויות הליברליות, החלה תסיסה מהפכנית אשר איפשרה לקסטרו וגווארה לתכנן נסיון הפיכה שני.
ערב ההתקפה השלישית של אנשי ה"26 ביולי", היה מעמדו של בטיסטה חלש מתמיד; רבים מן הקצינים הגבוהים בגדו בו ושביתות סטודנטים והתקוממויות עובדי המטעים נפוצו ברחבי קובה.
באוגוסט 1958 נפתחה ההתקפה כללית וב- 1 בינואר 1959 ברח בטיסטה לרפובליקה הדומיניקנית, והוקמה ממשלה זמנית בראשות מנואל אורוטיה (Urrutia).
חודש לאחר מכן מונה קסטרו לראש ממשלת קובה וגווארה, אשר הוכיח נאמנות אין-קץ למהפיכה הקובנית בכלל ולקסטרו בפרט, הוכר כאזרח קובני.