
משנתו הכלכלית של גווארה שללה יצירת תלות כלכלית מוחלטת בברה"מ ומדינות הגוש הקומוניסטי, אולם בדצמבר 1960 חלה התקרבות נוספת לברה"מ אשר שיאה בחוזה מסחר אשר הפך את ייצוא הסוכר לברה"מ לעמוד השדרה של הכלכלה הקובנית.
חוזה זה היווה את הפרובוקציה האנטי-אמריקנית האחרונה שיכולה הייתה ארה"ב לקבל בשנות המלחמה הקרה, ובינואר 1961 ניתקה ארה"ב את קשריה הדיפלומטיים עם קובה.
חודש לאחר מכן (ב- 23 בפברואר) מונה גווארה לשר התעשייה.
חרף נסיונותיו החוזרים ונשנים של השר החדש לשים קץ להסתמכותה של קובה על ענף ייצור הסוכר, לא זו בלבד שענף זה נותר המשענת הכלכלית העיקרית של קובה, אלא שאף זו הפכה למשענת קנה רצוץ נוכח הפסקת ייבוא המכונות האמריקניות והקושי שבהתרגלות לכלכלה הקומוניסטית החדשה.
מדיניותו ה"הומניסטית" של גווארה כשר התעשייה, אשר קיבלה ביטוייה בהטבת איכות חייו של הקובני הפשוט, כירסמה בגירעון הקובני. כך, בעת ובעונה אחת הפך גווארה לאיקונה של אלטרואיזם וסוציאליזם, ומנגד, בעיני הכלכלנים הקובנים ומתנגדי המהפיכה, שיקף צ'ה את חוסר היעילות של המשטר וחוסר המקצועיות של האחראים על הכלכלה.
קובה נכנסה למשבר כלכלי חמור שאף החריף לאחר הפלישה האמריקנית הכושלת למפרץ החזירים ב- 17 באפריל 1961.
האיבה האמריקנית הגלויה קירבה את קובה עוד יותר לברה"מ והחריפה, לשביעות רצונו של צ'ה, את מדיניותה הקומוניסטית.
באוגוסט נשלח צ'ה לברה"מ למען לשם דיון בשיתוף פעולה בטחוני בין קובה למעצמה הסובייטית. ביקור זה היווה תחילתו של מירוץ חימוש קובני מהיר באמצעות נשק סובייטי.
המשבר הגיע לשיאו באוקטובר 1962.
ב- 15 באוקטובר גילו מטוסי U2 אמריקנים, כי טילים גרעיניים סובייטים הוצבו בקובה.
הצבא האמריקני עבר לכוננות גבוהה, ואילו הכוחות הסובייטים קיבלו הוראה להגיב במלוא העוצמה כנגד פלישה אמריקנית לקובה.
העולם נערך לשואה גרעינית.
מגעים דיפלומטיים בין קנדי למנהיג הסובייטי, ניקיטה חרושצ'וב, מנעו פלישה אמריקנית לאי, וב- 28 באוקטובר פינתה ברה"מ את הטילים מאדמת קובה.
משבר הטילים בקובה היה אחד מן המשברים החמורים של המלחמה הקרה.
גווארה נחרד מתוצאת המגעים; הן הללו שיקפו במובהק את תלותה הביטחונית של קובה ביחסי ברה"מ-ארה"ב, וצ'ה התפכח מחזון קובה האוטרקית, העומדת כמדינה קומוניסטית בפני עצמה.
במהלך 1963 החל גווארה להפנות משאביו לייצוא המהפיכה; ביוני שלח כוחות קובנים לארגן יחידות גרילה בצפון ארגנטינה, ובמהלך השנה ביקר בארצות אפריקה ואסיה השונות.
במקביל החלו להתגלות פערים בינו לבין קסטרו, ידידו משכבר הימים; סביר שהאידיאליזם האוטופי של גווארה עמד בניגוד לפרגמטיזם של קסטרו, אשר היה בראש ובראשונה, ריבון.
ניכר שגווארה חפץ לייצא את המהפיכה הקובנית, ומתקשה אולי, להתרגל לשגרה הפוסט-מהפכנית.
לאחר סדרת מסעות דיפלומטיים כנציג קובה, חזר גווארה במרץ 1965, להוואנה הבירה, שם נתן ראיון אחרון לעיתונאי מפנמה ונעלם מן העין הציבורית ומקובה.