בספטמבר 1984 הוקמה לראשונה ממשלת האחדות הלאומית בין הליכוד למערך. פרס נתמנה לראש הממשלה לתקופה של שנתיים במסגרת הסכם הרוטציה. במהלך כהונתו יזם פעולות לייצוב המשק והיערכות מחודשת של צה"ל בלבנון.
כמו כן כיהן כשר הפנים ושר הדתות בחודשים ספטמבר עד דצמבר 1984.
בשנים 1986-1988 שימש ממלא מקום ראש הממשלה ושר החוץ בממשלת שמיר.
בממשלת האחדות שהוקמה לאחר מכן, כיהן פרס כממלא מקום ראש הממשלה ושר האוצר עד מרץ 1990.
בשנים 1988-1992 כיהן בכנסת כחבר בוועדת חוץ וביטחון.