במרץ 1980 מונה שמיר לתפקיד שר החוץ במקום משה דיין.
באוקטובר 1983, בעקבות פרישתו של ראש הממשלה בגין מתפקידו, מונה שמיר לראש הממשלה וליו"ר הליכוד. הוא המשיך לכהן כשר החוץ.
שמו של שמיר עלה בדו"חות ועדת כהאן שחקרה את נסיבות הטבח בסברה ושתילה. הוועדה ציינה כי כשר החוץ לא ניסה לאמת את המידע שהועבר אליו על קיום הטבח מייד כשהתחיל, והוא ננזף.