בשנים ששימש כנשיא ההסתדרות הציונית (1920-1931, 1935-1946), הוא נקט במדיניות פרו בריטית והאמין שבריטניה תיישם את הצהרת בלפור, זאת למרות שבריטניה ניסתה לנקוט בארץ ישראל במדיניות מאוזנת, אשר לקחה מאוד בחשבון את האינטרסים של היישוב הערבי שהיה לו רוב בארץ. זו הסיבה שווייצמן תמך בבריטניה, לעומת חלק מראשי ההסתדרות הציונית, גם אחרי הספר הלבן הראשון ב-1922, שבו הוקמה עבר הירדן בצידה המזרחי של ארץ-ישראל, ; וגם אחרי תוכנית החלוקה ב-1937, שבה חולקה ארץ-ישראל המערבית למדינה יהודית, מדינה ערבית ואזור בריטי. יחד עם זאת במהלך השנים הוא גילה אכזבה מהמדיניות הבריטית, וב-1931 באה אכזבה זאת לידי ביטוי כאשר הבריטים הוציאו "ספר לבן" נוסף שבו הצהירו על מדיניות פרו ערבית מדי לטעמו. מדיניותו הפרו בריטית של וייצמן באה לביטוי גם במלחמת העולם השנייה ולאחריה. הוא התנגד למרי נגד בריטניה, וראה בכך סטייה מעקרונות הציונות. וייצמן שלט ללא עוררין בתנועה הציונית במהלך שנות העשרים. לעומת זאת, במהלך שנות השלושים הוא ירד בכוחו, לעומת בן גוריון ותנועת העבודה שצברו כוח והפכו לגוף החזק בהסתדרות הציונית. בשנות הארבעים השתלטו בן גוריון ותנועתו על ההסתדרות הציונית, אך יחד עם זאת הושאר וייצמן בתפקידו כנשיא ההסתדרות הציונית, בגין מקומו המרכזי בדעת הקהל.
בשנת 1948 לאחר קום המדינה נבחר ויצמן לנשיא המועצה הזמנית ובשנת 1949 לנשיאה הראשון של ישראל.
בשנת 1951 נבחר לתקופת כהונה שניה.
במקביל לפעילותו הפוליטית עסק וייצמן גם בפעילות מדעית. היה מיוזמיה המרכזיים של הקמת אוניברסיטה עברית, והקים בערוב ימיו את מכון וייצמן למדע.
נפטר בשנת 1952 ונטמן ברחובות באחוזת הקבר המשפחתית.