בשנת 1868, הוא החל לחתור להקמת מפלגה חדשה בעלת מצע ליברלי.
באותה שנה זכתה המפלגה הליברלית בבחירות וגלאדסטון שעמד בראשה מונה לראש הממשלה.
בין השנים 1868 ל-1894 כיהן גלאדסטון ארבע פעמים כראש ממשלה.
מדיניותו התאפיינה בכמה מאפיינים:
1. במדיניות החוץ הוא נקט במדיניות אימפריאלית המצדיקה את הרחבת האימפריה הבריטית, רק אם הדבר יועיל לכלכלה הבריטית, לעומת ד'ישראלי, יריבו הפוליטי הנצחי, שנקט במדיניות אימפריאלית המצדיקה כל הרחבה של האימפריה הבריטית,וזאת כדי לפאר ולרומם את בריטניה.
2. בתחום מדיניות הפנים נקט כאמור גלאדסטון, ששירת גם כשר האוצר בממשלת בריטניה, במדיניות ליברלית ובפתיחות יתר לשוק העולמי, תוך נסיון להוריד את המכס הבריטי על מוצרים מיובאים.
3. במדיניותו כלפי הבעייה האירית שהתעוררה במלוא עוזה, הוא ביקש להעניק לאירים מידה רבה של אוטונומיה,ולהעניק לה שלטון משלה. דבר זה קומם נגדו אפילו את אנשי מפלגתו, והמפלגה הליברלית הפסידה בבחירות בשנת 1885.