פעל לאיחוד הכוחות הערביים הלאומיים תחת הנהגת סוריה והיה לאחד ממייסדיה של האגודה הפלסטינית הסורית.
הוא השתתף במהומות הדמים בשנת 1920 נגד יהודי ירושלים,ועל כל נדון על ידי הבריטים לתקופת מאסר ארוכה על חלקו בהסטה.
הוא נמלט לעבר הירדן, וכעבור כמה חודשים קיבל חנינה מהשלטונות הבריטיים.
בשנת 1921 מונה ע"י הבריטים למופתי של ירושלים.
בשנת 1922, לאחר מות אחיו כמאל ששימש כמופתי הערבי העליון עברה המשרה אליו. הבריטים התנגדו למינוי בגין השתתפותו במהומות, אך בלחץ משפחת חוסיני וכאות של רצון טוב כלפי הערבים הפלסטינים, מינה ב-1922 הרברט סמואל, הנציב העליון הבריטי הראשון את חוסיני לתפקיד המופתי הגדול וראש המועצה המוסלמית העליונה, למרות דעותיו האנטי ציוניות ונחרצותו להלחם בתנועה הציונית בארץ-ישראל בכל מחיר.
לאחר זמן הודיעו שלטונות המנדט על הוצאת הוועד הערבי העליון אל מחוץ לחוק.