בפברואר 1969 נפטר ראש הממשלה ויו"ר מפלגת העבודה לוי אשכול. מאיר מונתה להחליפו כראש הממשלה וכמנהיגת המפלגה. היא נבחרה שוב לראשות הממשלה בדצמבר 1969.
מאיר נחשבת לבעלת הישגים במישור המדיני, אולם זכתה לביקורת על טיפולה בבעיות חברתיות. זכורה התבטאותה על ארגון "הפנתרים השחורים" שפעל להפסקת הקיפוח של בני עדות המזרח, שעל חבריו אמרה כי "הם לא נחמדים". כמו כן זכורה התבטאותה כי אינה מכירה בקיומו של עם פלסטיני.