במאי 1981 גבר מיטראן במירוץ לנשיאות על הנשיא המכהן ד'אסטיין. רוב לגוש השמאל באסיפה הלאומית איפשר לו לנהל מדיניות סוציאליסטית, עם יוזמות חברתיות-כלכליות רבות, ביניהן הלאמת בנקים וחברות ביטוח, העלאת שכר המינימום וביטול עונש המוות.
אולם חלק מצעדיו גרם לאינפלציה וקשיים כלכליים, והמפלגה הסוציאליסטית נאלצה ליזום פעולות המנוגדות לאידיאולוגיה שלה,
כיוזמות שוק חופשי. בבחירות 1986 לאסיפה הלאומית השפיע המצב הכלכלי ומפלגות הימין זכו לרוב. מיטראן נאלץ למנות את נציג הימין ז'ק שיראק לראש הממשלה - וזו היתה הפעם הראשונה בה הנשיא וראש הממשלה היו ממפלגות יריבות.
מיטראן גבר על שיראק שהתמודד מולו בבחירות לנשיאות ב-1988.
בכהונתו השנייה התמקד בנושאי חוץ, ופעל להקמת האיחוד האירופי ולהידוק היחסים הדיפלומטיים בין צרפת לגרמניה. כמו כן יזם מפעלי בנייה רבים בפאריס, ביניהן כניסת הפירמידה המפורסמת למוזיאון הלובר.
ב-1991 מינה לראשונה אשה לתפקיד ראש הממשלה - אדית קרסון.
מיטראן נכשל בהתמודדות עם האבטלה הגבוהה, והמפלגה הסוציאליסטית נחלה מפלה ניצחת בבחירות 1993 לאסיפה הלאומית. מיטראן נאלץ שוב למנות ראש ממשלה מגוש הימין - אדוארד באלדור.
כמו כן נאלץ ב-1995 להודו בפומבי כי יש לו בת מחוץ לנישואין.