מספר חודשים לפני הבחירות ביוגוסלביה נבחר קושטוניצה לעמוד בראש קואליציה של 18 מפלגו אופוזיציה לשלטונו של סלובודן מילושביץ'. הוא זכה בתפקיד לאחר שסקרי דעת קהל העלו כי יש לו את הסיכוי הגבוה ביותר לגבור על מילושביץ'. תרם לכך דימויו הציבורי כאדם הגון, שלא חבר לאף גורם פוליטי עד כה, בעיקר לא בממשלו השנוא של מילושביץ'.
בבחירות שהתקיימו בספטמבר 2000 גבר קושטוניצה על מילושביץ', אולם האחרון סירב להכיר בתוצאות. במחאה נערכו הפגנות המוניות, הוכרזה שביתה ארצית ובנייני הפרלמנט הועלו באש. בעקבות אלה נכנע מילושביץ', וקוסטוניצה הושבע לנשיא ב-7 באוקטובר.