במרץ 1978 הורה ויצמן על מבצע ליטני, כתגובה על פיגוע בכביש החוף, בו נהרגו 35 איש ועשרות נפצעו. במהלך המבצע צה"ל תקף את תשתיות ארגוני המחבלים בדרום לבנון, ולמעלה מ-300 איש נהרגו. לאחר המבצע הציע ויצמן להקים "ממשלת שלום לאומית" לקידום תהליך השלום. ראש הממשלה, מנחם בגין, דחה את הרעיון.
ויצמן ליווה את תהליך השלום עם מצרים, וקשר קשרי ידידות עם נשיא מצרים, אנואר סאדאת. במהלך שיחות קמפ דיוויד מתח ביקורת על עמדותיה הנוקשות של מפלגתו לגבי פשרות השלום. לאחר חתימת הסכם השלום עם מצרים ולאחר שהסדרי האוטונומיה עם הפלסטינים הגיעו למבוי סתום, התפטר מהממשלה וחזר לעולם העסקים.